La tuberculosis suele asociarse únicamente con la salud humana, pero también afecta a los animales y genera importantes consecuencias económicas y sanitarias a nivel mundial. Comprender los mecanismos biológicos que comparten la tuberculosis bovina y la humana puede abrir nuevas oportunidades para prevenir y tratar esta enfermedad desde el enfoque de Una Sola Salud, que reconoce la estrecha relación entre la salud de las personas, los animales y el ambiente.

Impacto económico y en salud pública

La tuberculosis (TB) humana, causada principalmente por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, afecta anualmente a 10 millones de personas y provoca 1.5 millones de muertes. Los costos económicos globales en Valor de Bienestar Perdido (VLW, por sus siglas en inglés) se calcularon en casi dos billones de dólares en 2021, por el daño económico directo derivado de los gastos médicos, la pérdida de productividad y los programas de control epidemiológico (calculados en más de 12 mil millones de dólares anuales), además de factores intangibles como el dolor, el sufrimiento y la pérdida de tiempo de ocio.

Paralelamente, la tuberculosis animal causada por Mycobacterium bovis, que afecta principalmente al ganado bovino, genera pérdidas económicas estimadas en 3 mil millones de dólares anuales en la industria ganadera mundial. La enfermedad disminuye la productividad del ganado, limita el comercio internacional de productos pecuarios y requiere costosos programas de vigilancia y erradicación.

El consumo de productos lácteos no pasteurizados y el contacto estrecho con animales infectados contribuyen al 5-10 % de los casos de TB humana por M. bovis en países con alta prevalencia de tuberculosis bovina. Además de su impacto económico, esta bacteria puede transmitirse de los animales a las personas, lo que convierte a la tuberculosis en un desafío compartido entre la salud humana, animal y ambiental. Desde el enfoque de Una Sola Salud, ambas enfermedades deben entenderse como parte de un mismo problema sanitario.

El granuloma: fortaleza inmune y reservorio bacteriano

La lesión característica de la tuberculosis es el granuloma, una estructura formada por células del sistema inmunológico que intentan contener la infección.

En esta estructura participan distintos tipos de células defensivas que rodean a la bacteria para evitar su propagación. En el centro del granuloma maduro se desarrolla una zona necrótica abundante en grasas y proteínas con características similares a las del queso (caseificación).

Las micobacterias tuberculosas pueden sobrevivir en estado latente en el granuloma durante décadas. Este mecanismo del patógeno se observa en hasta el 90 % de los casos, tanto en humanos como en animales, y distingue la enfermedad latente de la forma activa.

Los eventos que ocurren dentro del granuloma determinan el destino de la infección. Los granulomas bien organizados y no necróticos pueden mantener la infección contenida durante años. En contraste, los granulomas caseosos representan focos de infección activa que pueden cavitarse, liberar bacterias y facilitar su transmisión.

PPARy: El regulador molecular del destino granulomatoso

El receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPARγ) es una proteína presente en las células que participa en la regulación del metabolismo de las grasas y de la respuesta inflamatoria. Este factor de transcripción, tradicionalmente asociado con el metabolismo lipídico y la diferenciación de adipocitos, desempeña también un papel importante en la respuesta inmunológica frente a la tuberculosis.

Tanto M. tuberculosis como M. bovis han evolucionado para aprovechar las vías metabólicas reguladas por PPARγ. Ambas micobacterias inducen la activación de esta proteína en macrófagos infectados, favoreciendo la acumulación de reservas de grasa (cuerpos lipídicos) que la bacteria puede utilizar como fuente de energía, especialmente durante la fase latente de la infección.

M. bovis y M. tuberculosis comparten más del 99 % de identidad genómica y emplean estrategias convergentes para manipular PPARγ y el metabolismo del hospedero, promoviendo la formación de macrófagos espumosos, característicos de las lesiones tuberculosas.

La diferenciación entre ambas micobacterias radica en variaciones en la expresión de genes reguladores del metabolismo lipídico. Los estudios sugieren que M. bovis es particularmente eficiente para inducir esta acumulación de grasa en macrófagos bovinos, lo que podría explicar su mayor propensión a formar granulomas extensamente caseificantes (abundantes en lípidos) en el ganado.

PPARγ regula la activación de macrófagos hacia fenotipos con actividad antiinflamatoria y reparadora de tejidos (M2). Esta polarización favorece la resolución de la inflamación, pero también reduce la capacidad bactericida de estas células y facilita la supervivencia de las micobacterias.

Asimismo, la activación de PPARγ regula la producción de resolvinas y protectinas, moléculas especializadas en la resolución de la inflamación que favorecen la eliminación de células muertas y la remodelación del tejido, procesos que pueden contribuir a la formación de la necrosis caseosa característica del granuloma.

Las investigaciones realizadas por nuestro grupo indican que PPARγ desempeña un papel clave tanto en la formación del contenido caseoso de los granulomas como en la disponibilidad de energía que favorece la supervivencia de las micobacterias.

Para estudiar estos procesos desarrollamos modelos experimentales que reproducen la diversidad de granulomas observada durante las infecciones naturales, integrando factores del hospedero, ambientales y bacterianos que influyen en la activación de PPARγ.

Con estos modelos hemos determinado la participación de PPARγ en el reclutamiento de proteínas como la perilipina, esenciales para la vacuolización lipídica de macrófagos derivados de monocitos de bovinos infectados con M. bovis, una proteína que también se encuentra presente en granulomas obtenidos de animales con tuberculosis.

Implicaciones para Patogenia, Tratamiento y Prevención

La comprensión del papel de PPARγ en la caseificación granulomatosa abre nuevas perspectivas terapéuticas. Los moduladores selectivos de PPARγ muestran efectos prometedores como terapia adyuvante en la tuberculosis, al acelerar potencialmente la resolución de los granulomas y mejorar la respuesta a los antimicrobianos.

La similitud en las vías reguladas por PPARγ entre la tuberculosis humana y la bovina sugiere que las estrategias terapéuticas podrían ser transferibles entre especies. Los estudios en modelos bovinos podrían acelerar el desarrollo de nuevas intervenciones contra la tuberculosis humana, aprovechando las ventajas éticas y prácticas de la investigación veterinaria.

Prioridades de investigación

Las investigaciones futuras deben enfocarse en caracterizar los mecanismos moleculares específicos mediante los cuales PPARγ regula la transición entre granulomas protectores y patogénicos. También será fundamental identificar biomarcadores tempranos de la caseificación granulomatosa que permitan intervenciones preventivas.

Los estudios comparativos entre M. bovis y M. tuberculosis deberán profundizar en las diferencias sutiles en la modulación de PPARγ que podrían explicar las variaciones en la virulencia y el tropismo tisular.


Perspectivas

El estudio de PPARγ está abriendo nuevas oportunidades para comprender cómo interactúan la inflamación, el metabolismo y la infección durante la tuberculosis.

La incorporación de herramientas como la secuenciación de célula única y la metabolómica espacial permitirá estudiar con mayor detalle lo que ocurre dentro de los granulomas y entender por qué algunos logran contener la infección mientras otros favorecen su progresión.

Esta comprensión facilitará el desarrollo de terapias más precisas para humanos, así como de inmunógenos y adyuvantes para bovinos que modulen selectivamente las vías de PPARγ, optimizando la respuesta del hospedero mientras se minimiza el daño tisular.

En conjunto, estos avances fortalecen el enfoque de Una Sola Salud al reconocer que comprender los mecanismos compartidos entre la tuberculosis humana y bovina permitirá desarrollar estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento con beneficios para la salud de las personas, los animales y los sistemas productivos.